Lékem na alkoholismus proti rakovině – průlomový mechanismus objasněný- (Czech language)

December 7, 2017

Tisková zpráva

7. prosince 2017

Lékem na alkoholismus proti rakovině – průlomový mechanismus objasněný.

Mezinárodní  výzkumný tým vedený výzkumníky z Ústavu molekulární a translační medicíny (ÚMTM, www.imtm.cz), Lékařské Fakulty Univerzity Palackého v Olomouci publikoval v jednom z nejprestižnějších vědeckých časopisů „Nature“ práci zaměřenou na lék používaný k léčbě alkoholové závislosti (disulfiram, Antabus) v jeho budoucím využití k léčbě rakoviny.

Vývoj nových protinádorových léčiv je extrémně finančně i časově náročný. Slibnou alternativou je tedy využití již existujících a schválených léků na nová onemocnění - tzv. „drug repurposing“ nebo „drug repositioning“ (DR). Hledání nových uplatnění pro stará léčiva je zvláště atraktivní pro akademický translační výzkum s ohledem na podstatně menší náklady na jejich uvedení do fáze klinického hodnocení.  Aktivní program na DR tak probíhá na mnoha špičkových akademických pracovištích, ale i v některých farmaceutických firmách.

Tým výzkumníků z ÚMTM vedený profesorem Jiřím Bártkem a dalšími kolegy  z pěti zemí (Dánska, Švédska, Švýcarska, USA a Kanady) zkombinovali laboratorní, preklinický a epidemiologický výzkum a zjistili, že  disulfiram, levný lék po mnoho dekád prodávaný pod komerčním názvem Antabus a užívaný k léčbě alkoholové závislosti, má mimořádné protinádorové účinky. Práce vychází z epidemiologické studie, provedené na dánských pacientech – alkoholicích, u nichž bylo zjištěno maligní onemocnění. Ukázalo se, že  pacienti, kteří i po nádorové diagnóze nadále užívali disulfiram, měli výrazně menší riziko úmrtí než pacienti, kteří s užíváním přestali. Tato data, poukazující na možný protinádorový efekt disulfiramu, motivovala další molekulárně biologický výzkum zaměřený na působení léčiva na nádorové buňky. Ukázalo se, že disulfiram je v lidském těle za přispění mědi metabolizován na jinou látku, která se akumuluje v nádorových buňkách, a v nich se váže na NPL4 protein. Tím způsobuje jeho imobilizaci a ztrátu funkčnosti. Funkční bílkovina NPL4 je nezbytnou součástí důležité molekulární dráhy (tzv. p97 dráha), která pomáhá buňkám vyrovnávat se stresem způsobovaným akumulací poškozených proteinů v endoplasmatickém retikulu. Právě nádorové buňky jsou běžně vystavené obrovské nadprodukci defektních proteinů. Plně funkční p97/NPL4 dráha je tak značně důležitá pro jejich další přežití a je považována za atraktivní cíl budoucí léčby. Disulfiramem, respektive jeho aktivním metabolitem, indukovaný defekt v p97 dráze bylo průlomové zjištění, které se znalostí molekulárního cíle umožňuje budoucí personalizaci léčby disulfiramem a jeho indikaci nemocným s nejvyšší pravděpodobností terapeutické odpovědi. V tomto směru vědci z ÚMTM a Fakultní nemocnice Olomouc pokračují v dalším bádání a účinky disulfiramu v kombinaci s mědí ověřují v klinické studii, která je otevřená pro naše pacientky s metastatickým karcinomem prsu (http://imtm.cz/clinical-trials).

Název článku v časopise Nature vedeném prof. Jiřím Bártkem (bude publikován 6.12.2017 v 19 hodin, do té doby je na něj uvalené informační embargo!

 

Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4

 

Autoři: Zdeněk Škrott, Martin Mistrík, Klaus Kaae Andersen, Søren Friis, Dusana Majera, Jan Gurský, Tomáš Oždian, Jiřina Bártková, Zsofia Turi, Pavel Moudrý, Marianne Kraus, Martina Michalová, Jana Václavková, Petr Džubák, Ivo Vrobel, Pavla Poučková, Jindřich Sedláček, Andrea Miklovičová, Anne Kutt, Jing Li, Jana Mattová, Christoph Driessen, Q. Ping Dou, Jørgen Olsen, Marián Hajdúch, Boris Cvek, Raymond J. Deshaies & Jiří Bártek

SUMMARY OF THE NATURE ARTICLE (as it will appear in Nature):

Cancer incidence is rising and this global challenge is further exacerbated by tumour resistance to available medicines. A promising approach to meet the need for improved cancer treatment is drug repurposing. Here we highlight the potential for repurposing disulfiram (also known by the trade name Antabuse), an old alcohol-aversion drug that has been shown to be effective against diverse cancer types in preclinical studies. Our nationwide epidemiological study reveals that patients who continuously used disulfiram have a lower risk of death from cancer compared to those who stopped using the drug at their diagnosis. Moreover, we identify the ditiocarb–copper complex as the metabolite of disulfiram that is responsible for its anti-cancer effects, and provide methods to detect preferential accumulation of the complex in tumours and candidate biomarkers to analyse its effect on cells and tissues. Finally, our functional and biophysical analyses reveal the molecular target of disulfiram’s tumour-suppressing effects as NPL4, an adaptor of p97 (also known as VCP) segregase, which is essential for the turnover of proteins involved in multiple regulatory and stress-response pathways in cells.

Kontakt pro média:

Peter Vanek, Ústav mulekulární a translační medicíny LF UP Olomouc

peter.vanek@upol.cz

mobil: 775 050 355