Zora Mělková, MD, Ph.D
Laboratoř virologie, Ústav imunologie a mikrobiologie a BIOCEV, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova
Infekce HIV-1 je nevyléčitelné onemocnění, které lze kontrolovat pouze antiretrovirovými léčivy. Antiretrovirotika cílí na replikující se virus, zatímco latentní HIV-1, tj. provirová DNA, není dostupnou léčbou ovlivněn ani rozpoznáván imunitním systémem. Proto jsou intenzivně hledány terapeutické přístupy směřující k funkčnímu nebo sterilizujícímu vyléčení. Tyto přístupy se zaměřují na strategie cílené na epigenetické modifikace chromatinu a provirů HIV-1 (zejména strategie „shock and kill“ a „block and lock“), na terapie zaměřené na imunitní systém a také na transplantaci hematopoetických kmenových buněk či přístupy založené na editaci genů. Strategie „shock and kill“ využívají tzv. látky reaktivující latenci (latency-reversing agents, LRAs), které mění chromatinovou krajinu a umožňují transkripci a translaci latentního proviru, po níž by mělo následovat odstranění latentně infikovaných buněk. Mezi nejvíce zkoumané LRAs patří inhibitory histondeacetyláz a DNA methyltransferáz či demetylační látky, inhibitory bromodomén a induktory proteinkinázy C. Žádný z těchto přístupů však v klinických studiích účinně nezmenšil velikost latentního rezervoáru HIV-1.
Zaměřili jsme se na využití látek modulujících redoxní rovnováhu, a to vzhledem ke kauzální úloze redoxního stresu v patogenezi HIV-1, ve funkci redoxně citlivých transkripčních faktorů, v indukci epigenetických modifikací i v imunitě. Konkrétně jsme zkoumali terapeutický potenciál hem-arginátu (HA), resp. přípravku Normosang (Orphan Europe/Recordati). V naší předchozí práci na tkáňových kulturách jsme prokázali schopnost HA reaktivovat latentní HIV-1 a analyzovali jsme účinky jednotlivých produktů degradace hemu, čímž jsme objasnili mechanismus působení HA na replikaci HIV-1 a reaktivaci latence. Následně jsme zahájili pilotní klinickou studii s podáváním přípravku Normosang osobám infikovaným HIV. Výsledky studie prokazují schopnost HA reaktivovat latenci in vivo a zmenšit velikost latentního rezervoáru HIV-1.
Na tkáňových kulturách jsme rovněž studovali schopnost několika dalších léčiv, včetně disulfiramu (Antabus), reaktivovat latentní HIV-1. Podobně jako HA nevykazovaly vybrané látky samy o sobě žádnou schopnost reaktivovat latenci, avšak v kombinaci s induktory PKC projevily synergický účinek. Studovali jsme také účinky disulfiramu v kombinaci s hem-arginátem, přičemž výsledky ukazují na silné synergické účinky.
Souhrnně lze říci, že hem-arginát samotný nebo v kombinaci s dalšími látkami může být účinný při snaze o reaktivaci a odstranění latentního rezervoáru HIV-1 u člověka.
Zaměřili jsme se na využití látek modulujících redoxní rovnováhu, a to vzhledem ke kauzální úloze redoxního stresu v patogenezi HIV-1, ve funkci redoxně citlivých transkripčních faktorů, v indukci epigenetických modifikací i v imunitě. Konkrétně jsme zkoumali terapeutický potenciál hem-arginátu (HA), resp. přípravku Normosang (Orphan Europe/Recordati). V naší předchozí práci na tkáňových kulturách jsme prokázali schopnost HA reaktivovat latentní HIV-1 a analyzovali jsme účinky jednotlivých produktů degradace hemu, čímž jsme objasnili mechanismus působení HA na replikaci HIV-1 a reaktivaci latence. Následně jsme zahájili pilotní klinickou studii s podáváním přípravku Normosang osobám infikovaným HIV. Výsledky studie prokazují schopnost HA reaktivovat latenci in vivo a zmenšit velikost latentního rezervoáru HIV-1.
Na tkáňových kulturách jsme rovněž studovali schopnost několika dalších léčiv, včetně disulfiramu (Antabus), reaktivovat latentní HIV-1. Podobně jako HA nevykazovaly vybrané látky samy o sobě žádnou schopnost reaktivovat latenci, avšak v kombinaci s induktory PKC projevily synergický účinek. Studovali jsme také účinky disulfiramu v kombinaci s hem-arginátem, přičemž výsledky ukazují na silné synergické účinky.
Souhrnně lze říci, že hem-arginát samotný nebo v kombinaci s dalšími látkami může být účinný při snaze o reaktivaci a odstranění latentního rezervoáru HIV-1 u člověka.
